W drugiej części filmu oszpecony w wyniku śmiertelnie groźnego ataku bydła podkuchenny ze stołówki zakładowej Wade Wilson (Ryan Reynolds) nie cofnie się przed niczym, by spełnić największe marzenie swego życia. Bohater chce zostać wybrany najseksowniejszym barmanem miejscowej sieci barów mlecznych i udowodnić, że jeszcze się taki nie narodził, który mógłby mu nadmuchać w kakao. Walczy przy tym o odzyskanie utraconego poczucia smaku i skradzionego kondensatora strumienia, stawiając czoło wojownikom ninja, japońskim gangsterom spod znaku yakuzy i sforze agresywnych seksualnie czworonogów. Przemierzając kulę ziemską, odkrywa siłę rodziny, przyjaźni i pikantny smak przygody, a przy okazji zdobywa pożądany puchar dla Najlepszego Kochanka Świata.

Wade Wilson (Ryan Reynolds), oszpecony podczas eksperymentów medycznych, nadal ukrywa się w kostiumie superbohatera i próbuje walczyć ze złem jako gadatliwy, niezrównoważony Deadpool. A że nadludzkie zdolności nie idą u niego w parze z rozwagą, czasem wskutek jego chaotycznych akcji cierpią niewinni...