Camilleri rozpoczął pracę jako reżyser teatralny w 1942 r. Wyreżyserował ponad sto sztuk
Luigiego Pirandello,
Samuela Becketta (którego jako pierwszy przedstawił włoskiej publiczności w 1958 r.) i wielu innych autorów. W latach 60. i 70. XX w. pracował w Radiotelevisione Italiana (RAI) i był kierownikiem produkcji wielu filmów telewizyjnych i miniseriali opartych na powieściach
Georgesa Simenona oraz na autorskiej postaci, por. Sheridanie, stworzonym przez
Mario Casacciego i
Alberto Ciambricco. W 1978 r. napisał swoją pierwszą powieść. Następnie w 1994 r. opublikował swój pierwszy kryminał, w którym pojawiła się postać Salvo Montalbano, przypominająca Julesa Maigreta. Książka nosiła tytuł "La Forma Dell'Acqua" i stała się bestsellerem. Potem wiele filmów telewizyjnych było opartych na jego twórczości. Jest żonaty, ma trzy córki i czworo wnuków.