Zrozpaczony po śmierci żony Caroliny (Salma Hayek) muzyk El Mariachi (Antonio Banderas) podróżuje po kraju z arsenałem broni w futerale gitary. W końcu odnajduje go skorumpowany agent Sands (Johnny Depp) i zleca udaremnienie zamachu na prezydenta Meksyku, którego pomysłodawcą jest groźny narkotykowy baron Barrillo (Willem Dafoe). El wyrusza do walki, gdyż ma dodatkowo do wyrównania z przestępcą krwawe porachunki. Pomagają mu dwaj wierni kompani - Lorenzo (Enrique Iglesias) i Fideo (Marco Leonardi).

Nad Meksykiem wisi groźba zamachu stanu. Kartel planuje unicestwić prezydenta, aby w efekcie przejąć władzę i zaprowadzić w kraju zupełnie nowe "porządki". Do swych celów zamierza wykorzystać okrytego złą sławą generała Markeza. Niepostrzeżenie we wszystko wieszał się jednak skorumpowany agent CIA - Sands. Pragnąc obłowić się na grubej politycznej aferze zwraca się do El Mariachi. Zlecenie jest proste - zabić Markeza, tuż po tym jak ten zabije prezydenta.

Po mistrzowsku władający bronią, nie rozstający się z gitarą, bohater El Mariachi ponownie wkracza do akcji! "Pewnego razu w Meksyku: Desperado 2" to ostatni rozdział we współczesnej trylogii westernowej, którą zrealizował reżyser Robert Rodriguez. W rolach głównych wystąpili: Antonio Banderas, Johnny Depp, Salma Hayek, Willem Dafoe, Eva Mendes i gwiazda latynoskiej muzyki pop Enrique Iglesias. "Pewnego razu w Meksyku: Desperado 2" to spektakularne, zapierające dech w piersiach widowisko, które dostarcza więcej emocji niż wszystkie inne filmy akcji razem wzięte!

Historia El Mariachi (Antonio Banderas) jest w Meksyku wciąż żywa. Podróżujący z arsenałem schowanym w futerale od gitary mściciel stał się wręcz legendarną postacią. Obecnie jednak, przytłoczony stratą ukochanej żony Caroliny (Salma Hayek) oraz córki, El Mariachi ukrywa się przed ludźmi. Pewnego dnia odnajduje go skorumpowany agent CIA Sands (Johnny Depp). Rozpracowuje on narkotykowego barona Barrillo (Willem Dafoe), który przy pomocy generała Marqueza (Gerardo Vigil) planuje zabić prezydenta i przejąć władzę w Meksyku. Ponieważ to właśnie Marquez stoi za śmiercią bliskich El Mariachi, Sands składa gitarzyście ofertę. Aby intryga agenta w pełni się powiodła, Marquez musi zginąć zaraz po tym, jak sam zabije prezydenta. El Mariachi otrzymuje okazję do dokonania upragnionej zemsty.