Akcja filmu rozgrywa się między wydarzeniami z najsłynniejszych i najkrwawszych części cyklu: PIŁA I i II. Cierpiący na chorobę nowotworową John wyrusza do Meksyku, by poddać się eksperymentalnemu leczeniu, które jest dla niego ostatnią szansą na przeżycie. Po zabiegu odkrywa, że padł ofiarą medycznych oszustów, którzy zbijają majątek na ludzkim cierpieniu. Nie wiedzą, że zadarli z człowiekiem, który w kwestiach cierpienia jest ekspertem. John zabiera się do pracy konstruując zestaw najbardziej skomplikowanych, szalonych i okrutnych pułapek jakie kiedykolwiek widzieliście. Lekarze bez serca poddani zostaną terapii szokowej stając się ofiarami najbardziej krwawej zemsty w historii kina.

Po serii badań w szpitalu John Kramer (Tobin Bell) słyszy druzgocącą diagnozę. Dowiadując się, że w najlepszym wypadku ma zaledwie kilka miesięcy życia, trafia do grupy wsparcia. Próbując pogodzić się z rokowaniami, spisuje testament, lecz wówczas przypadkowo spotyka jednego z uczestników terapii grupowej Henry'ego (Michael Beach). Znakomicie wyglądający mężczyzna twierdzi, że jest w reemisji po tym, jak wziął udział w radykalnym leczeniu dr. Pedersona w Norwegii. John otrzymuje aktywny link i trafia na córkę lekarza - Cecilię (Synnove Macody Lund), która po przesłaniu dokumentacji medycznej oddzwania, znajdując dla niego termin i miejsce. I tak za niewielką opłatą (ćwierć mln $) Kramer podróżuje do Meksyku, gdzie poddaje się eksperymentalnej terapii. Wybudzony po zabiegu i z nadzieją na przyszłość szybko odkrywa, że stał się ofiarą mistyfikacji. A wiadomo, jak kończą Ci, co łamią jego kodeks moralny...

John Kramer jest chory na raka. W akcie desperacji poddaje się eksperymentalnej kuracji w Meksyku. Na nieszczęście trafia na bandę hochsztaplerów. Na nieszczęście także dla nich - John Kramer jest bowiem geniuszem zbrodni, znanym pod pseudonimem Jigsaw. Oszuści będą musieli wziąć udział w sadystycznej grze. Kolejna odsłona krwawej serii, chronologicznie umiejscowiona między "Piła (2004)Piłą" i "Piła II (2005)Piłą II".