Pierwotnie to on miał zagrać rolę Roberta Mitchella w filmie "
Hat, Coat, and Glove". Jednak z powodu jego alkoholizmu, pamięć wielokrotnie go zawodziła. Po trzech dniach produkcji, podczas których nie udało się nic nakręcić, producenci zmuszeni byli zastąpić go
Ricardo Cortezem.
Pierwotnie rola monsieur Duvala w filmie "
Dama Kameliowa" była przeznaczona dla niego, ostatecznie jednak angaż otrzymał jego brat,
Lionel Barrymore. Następnie miał szansę wcielić się w postać barona de Varville, jednak został zastąpiony w obsadzie przez
Henry'ego Daniella. Zmianę miała wymusić gwiazda filmu,
Greta Garbo, gdyż nie podobał jej się fatalny stan higieny osobistej mającego problemy z alkoholizmem Barrymore'a.
Pierwotnie to on miał zagrać Normana Maine'a w filmie "
Narodziny gwiazdy", jednak z powodu swojego alkoholizmu miał problemy z pamięcią i nie mógł zapamiętać linii dialogowych. Kiedy zaproponowano mu czytanie swoich kwestii z tablicy, zrezygnował z roli. Po kilku dniach zastąpił go
Fredric March.
Zmarł na marskość wątroby w Los Angeles (Kalifornia, USA), został pochowany na cmentarzu Mount Vernon Cemetery w Filadelfii (Pensylwania, USA).
Miał zagrać rolę Anthony'ego Marchanda w filmie "
The Cheaters". Po tragicznej śmierci
Carole Lombard (1942 rok), mającej grać główną rolę żeńską, studio Paramount sprzedało prawa wytwórni Republic Pictures. Film powstał w 1945 roku, kiedy
Barrymore również już nie żył. Zamiast niego zaangażowany został
Joseph Schildkraut.