Afro Samurai przenosi graczy do wykreowanego przez Takashiego Okazaki w swojej mandze fikcyjnego świata feudalnej Japonii, której kultura wzbogacona jest o wiele futurystycznych wynalazków. Wcielamy się tutaj w tytułowego Afro, który wyrusza na krucjatę łączącą w sobie chęć zemsty na zabójcy swojego ojca oraz udowodnieniu, że jest się najlepszym z wojowników - godnym opaski z numerem 1, co jest równoznaczne z nieograniczoną władzą.

W rozgrywce elementy walki mieszają się z tymi typowo zręcznościowymi. Raz więc będzie trzeba skupiać się by nie upaść z półki lub zrobić wszystko aby dostać się do celu, innym razem nasza uwaga będzie musiała być skoncentrowana w pełni na otaczających nas przeciwnikach. Oczywiście poleje się krew - i nie będzie to nasza własna.