Akcja "Deus Ex: Rozłam Ludzkości" rozgrywa się w 2029 roku, dwa lata po wydarzeniach przedstawionych w "Buncie Ludzkości" oraz niesławnej 'awarii wszczepów'. W jej wyniku miliony osób poniosły śmierć z rąk tych, którzy zainstalowali w sobie ulepszenia. To wydarzenie spowodowało ogromny podział pomiędzy ludźmi, którzy zdecydowali się na wszczepy oraz tych, którzy się od tego powstrzymali. W atmosferze niepokojów społecznych różne frakcje szukają sposobów na manipulację opinią publiczną dla swoich korzyści.

W tej atmosferze politycznego niepokoju i ogólnopanującego chaosu do gry powraca agent Adam Jensen. Wzmocniony o całkowicie nowe ulepszenia Jensen znów trafi na trop prowadzący do ogólnoświatowego spisu. 
 
Dzięki jeszcze większej niż do tej pory liczbie decyzji do podjęcia, "Deus Ex: Rozłam Ludzkości" pozwoli graczom doświadczyć świata "Deus Ex" w niespotykanej dotąd skali.