Trzecia część "Mafii" przenosi nas do 1968 roku do Nowego Bordeaux. Wcielamy się w niej w Lincolna Clay'a, weterana wojny w Wietnamie. Głównym wątkiem fabularnym jest zemsta na mordercach rodziny bohatera a przede wszystkim na przywódcy rodziny mafijnej, niejakim Salo Marcano. To właśnie on jest odpowiedzialny za zlecenie tych zabójstw. W dotarciu do niego pomogą nam szefowie innych grup przestępczych, między innymi Vito Scaletta, znany z drugiej części gry.

Przemierzając Nowe Bordeaux możemy wykonywać szereg misji pobocznych oraz natrafiać na wszelkiego rodzaju aktywności jak np. przejmowanie kryjówek wrogich gangów. Do eliminowania przeciwników mamy do dyspozycji cały wachlarz różnych broni, a także możliwość chowania się za zasłonami lub prowadzenia ostrzału w trakcie jazdy.

Akcja "Mafii III" umiejscowiona została w otwartym świecie New Bordeaux w 1968 roku – wirtualnym odzwierciedleniu Nowego Orleanu, tętniącego życiem i pełnego inspirowanych epoką samochodów, mody i muzyki. Lata walki w Wietnamie utwierdziły Lincolna Claya w jednym: rodziną nie nazywa się ludzi, wśród których się rodzimy, ale ludzi, za których jesteśmy gotowi zginąć. Po powrocie do domu, New Bordeaux, Lincoln próbuje uciec od swojej kryminalnej przeszłości. Wszystko zmienia się, gdy jego gangsterska rodzina zostaje zdradzona i zamordowana przez włoską Mafię. Lincoln odbudowuje swoją familię na gruzach starej i wypowiada otwartą wojnę odpowiedzialnym za tę zbrodnię. By przeżyć na brutalnych ulicach New Bordeaux, weźmiesz udział w widowiskowych strzelaninach, brutalnych pojedynkach w walce wręcz, szaleńczej jeździe po mieście, staniesz przed wieloma trudnymi decyzjami i wykażesz się swoim sprytem. Dzięki właściwiej ekipie uda ci się dotrzeć na sam szczyt gangsterskiego podziemia.