Sześć lat po operacji "Snake Eater" Big Boss zostaje porwany przez oddział Fox i umieszczony w więzieniu w San Hieronymo w Kolumbii. Udaje mu się uciec, jednak okazuję się, że rząd USA oskarża go o zbrodnię,  której w rzeczywistości nie popełnił. Aby udowodnić swoją niewinność, Naked Snake musi powstrzymać Gene'a, dowódcę grupy Fox, który chce wywołać nuklearną wojnę, między USA a ZSRR. Pomogą mu w tym Roy Campbell, oraz żołnierze, których uda się przeciągnąć Snake'owi na swoją stronę.