Słynny duet bohaterów-maskotek PlayStation 2 powraca po raz czwarty. Tym razem lombax Ratchet i jego przyjaciel robot Clank zostają porwani przez Gleemana Voxa - kosmicznego oligarchy medialnego. Ten zmusza protagonistów do uczestnictwa w jego brutalnym programie telewizyjnym DeadZone, gdzie na oczach milionów odbywają się krwawe walki na śmierć i życie.

W czwartej odsłonie serii twórcy z Iscomniac Games położyli większy nacisk na akcję i walkę, niż elementy platformowe. Rozgrywka tym razem przybrała formę nieliniowości. Po pokonaniu bossów otrzymujemy nową broń, którą możemy ulepszać w dowolny sposób. Gra posiada również system rozwoju postaci Ratcheta oraz mutliplayer. Nowością w grze wieloosobowej jest tryb kooperacji, w którym kampanię przechodzimy wraz z innym graczem.