Kontynuacja historii z poprzedniej części, która z kolei toczyła się po wydarzeniach z "Tajemniczej Wyspy" Juliusza Verne’a. 

"Return to Mysterious Island 2" zaczyna się od katastrofy helikoptera, który przybył na ratunek młodej żeglarce o imieniu Mina. Dziewczyna przeżyła, ale ponownie została uwięziona na wyspie. Nagle, na jej oczach nieznana choroba dotyka rośliny, zagrażając również życiu zwierząt na wyspie. Mina eksploruje wyspę aby zlokalizować źródło infekcji. Przeszukując na próżno bazę Kapitana Nemo oraz ruiny nieznanej cywilizacji, wreszcie rozumie, że przyczyną nadciągającej katastrofy są czynniki zewnętrzne. Jedynym sposobem, aby uratować to naturalne, cudowne środowisko jest ponowne uruchomienie tarczy chroniącej wyspę. Jeżeli Mina podejmie taką decyzję, podobnie jak kiedyś Kapitan Nemo, nie będzie miała możliwości powrotu do cywilizacji...