Fabuła drugiego sezonu to bezpośrednia kontynuacja wydarzeń przedstawionych w pierwszej części. Gracz wciela się w dziewczynkę Clementine, która stara się przeżyć w nieprzyjaznym otoczeniu. Rozgrywkę podzielono na 5 krótkich epizodów: "All That Remains", "A House Divided", "In Harm's Way", "Amid the Ruins" i "No Going Back".

Po śmierci swojego opiekuna i nieudanym poszukiwaniu rodziców, Clementine przemierza, opanowany przez nazywanych "szwendaczami" zombie, świat wraz z poznanymi wcześniej Omidem i Christą, parą, która spodziewa się dziecka. Gdy wskutek nieszczęśliwego wypadku mężczyzna umiera, Clem obwinia się o jego śmierć, a Christa zamyka się w sobie i traci swoje nienarodzone dziecko. Po półtora roku bezcelowej tułaczki obóz bohaterek zostaje zaatakowany przez bandytów, a Christa zmuszona jest do ucieczki w nieznanym kierunku. Pozostawiona na pastwę losu 11-letnia dziewczynka nie ma wyboru i zaczyna życie na własną rękę, próbując odnaleźć przyjaźnie nastawioną grupę ocalałych, do której mogłaby się przyłączyć.