Opowieść o wojowniczce Dororo, która spotyka młodego samuraja Hyakkimaru i decyduje się pomóc mu w realizacji jego misji. Hyakkimaru chce odzyskać podzielone na 48 części ciało ojca, który w przeszłości podarował je demonom.

W czasie walk feudalnych pokonany dowódca, Daigo Kagemitsu (Kiichi Nakai), dobija targu z demonami - za zwycięstwo płaci ciałem swego nienarodzonego syna. Kiedy jego życzenie się spełnia, Daigo triumfuje na polu bitwy, jednak jego syn rodzi się odczłowieczony, z ciałem podzielonym na 48 części, które zostają rozdzielone między demony. Dziecko, porzucone przez prawdziwych rodziców, znajduje dobroduszny doktor Jukai (Yoshio Harada), który wychowuje je jak swojego własnego syna. Tworzy dla niego nowe ciało odporne na rany i ból. Chłopiec posiada ponadnaturalne zdolności i niesamowitą wolę życia - jako Hyakkimaru (Satoshi Tsumabuki) wędruje przez kraj, polując na demony, dzięki czemu może odzyskać swoje prawdziwe ciało. Zaprzyjaźnia się z roztrzepanym ulicznym złodziejaszkiem Dororo (Kou Shibasaki), który towarzyszy mu w drodze na nieuniknione spotkanie z Daigo...